Nacque a Borno, in Val Camonica, nel 1934. Già nel 1945 entrò in seminario e fu ordinato presbitero il 3 marzo 1957 per la diocesi di Brescia per l’imposizione delle mani di mons. Giacinto Tredici, vescovo di Brescia. Dall’ottobre 1957 si trasferì a Roma presso il Pontificio Seminario Lombardo, dove frequentò la Pontificia Università Gregoriana, laureandosi in diritto canonico nel 1960. Successivamente tornò nella sua diocesi dove fu contemporaneamente docente nel Seminario di Brescia e vicario cooperatore nella parrocchia di san Benedetto di Brescia. Venne in seguito richiamato a Roma dove frequentò la Pontificia Accademia Ecclesiastica. Nel 1963 ricevette il primo incarico quale addetto alla nunziatura apostolica in Panamá. Dal 1967 al 1971 lavorò presso la rappresentanza in Iran. Nel gennaio 1971 venne richiamato in Vaticano come segre
tario particolare dell’allora sostituto della Segreteria di Stato della Santa Sede, mons. Giovanni Benelli. Dal 12 dicembre 1979 al 9 ottobre 1987 fu assessore per gli Affari Generali della Segreteria di Stato della Santa Sede.
Il 9 ottobre 1987 fu elevato alla dignità arcivescovile da papa Giovanni Paolo II, diventando arcivescovo titolare di Vescovio e lo stesso giorno fu nominato segretario della Congregazione per i vescovi. Il 7 novembre dello stesso anno ricevette la consacrazione episcopale per l’imposizione delle mani di sua santità Giovanni Paolo II, in presenza dei co-consacranti Eduardo Martínez Somalo, allora arcivescovo titolare di Tagora, e Bruno Foresti, allora arcivescovo personale di Brescia. Dal 12 dicembre 1989 al 16 settembre 2000 fu sostituto per gli Affari Generali della Segreteria di Stato della Santa Sede. Il 16 settembre 2000 fu nominato prefetto della Congregazione per i vescovi e presidente della Pontificia Commissione per l’America Latina. Con la morte di papa Giovanni Paolo II, il 2 aprile 2005, decadde automaticamente dai suoi incarichi ma già il 21 aprile 2005 Papa Benedetto XVI lo confermò per entrambi gli incarichi. Accolse altresì la sua rinuncia agli incarichi il 30 giugno 2010, nominando il cardinale Marc Ouellet quale successore.
Nel concistoro del 21 febbraio 2001 papa Giovanni Paolo II lo creò e pubblicò cardinale presbitero con il titolo cardinalizio dei Santi XII Apostoli. Prese possesso del titolo il 18 marzo dello stesso anno. Il 1º ottobre 2002 il pontefice lo promosse cardinale vescovo della sede suburbicaria di Sabina-Poggio Mirteto, della quale prese possesso il 22 dicembre 2002.
Nel 2010 Mehmet Ali Ağca, famoso alle cronache per essere stato l’esecutore dell’attentato a Giovanni Paolo II, durante un colloquio avuto con Pietro Orlandi fece il nome del porporato, ritenendolo informato sui fatti riguardo alla misteriosa sparizione di Emanuela Orlandi, sorella dello stesso Pietro, avvenuta nel 1983. Un anno dopo la registrazione del colloquio venne pubblicata dalla trasmissione Chi l’ha visto? che censurò il nome del cardinale. Durante la trasmissione Pietro Orlandi comunicò di aver parlato con lo stesso cardinal Re, che smentì le parole dell’attentatore di papa Giovanni Paolo II.
Durante il periodo di sede vacante, che inizierà il 28 febbraio 2013 alle ore 20, svolgerà i compiti spettanti di norma al decano del Collegio cardinalizio, ovvero la presidenza della Missa Pro Eligendo Romano Pontifice e del conclave, in quanto è il cardinale elettore appartenente al primo ordine dei vescovi da più tempo, poiché sia il decano sia il vicedecano non sono elettori, rispettivamente i signori cardinali Angelo Sodano e Roger Etchegaray, avendo compiuto entrambi più di 80 anni.