Giovanni Lajolo, figlio del medico condotto di Grignasco, nacque a Novara nel 1935. Entrò inizialmente nel Seminario Minore della Diocesi di Novara, all’epoca collocato sull’isola di Orta San Giulio; in seguito è passato al seminario di Arona, dopo aver trascorso un anno di studio in Irlanda, a Limerick.
Ha frequentato la Pontificia Università Gregoriana come alunno del Seminario lombardo di Roma. Nel 1955 ha ottenuto la licenza in filosofia e nel 1959 in teologia.
Il 29 aprile 1960 è ordinato sacerdote dall’allora vescovo ausiliare di Novara Ugo Poletti presso il Santuario della Madonna del Sangue di Re.
Dopo un ulteriore periodo di studio e di perfezionamento in Germania e presso la Pontificia Accademia Ecclesiastica, dal 1969 al 1974 ha prestato servizio presso la nunziatura in Germania.
A no
vembre del 1974 si è trasferito a Roma, presso il Consiglio degli Affari pubblici della Santa Sede, dove ha avuto l’incarico di seguire come minutante le questioni di diversi paesi europei.
Accanto al cardinale Agostino Casaroli si è occupato della revisioni di molti concordati con i Paesi europei e anche quello tra la Santa Sede e lo Stato italiano, rinnovato nel 1984.
Il 3 ottobre 1988 è nominato segretario dell’Amministrazione del Patrimonio della Sede Apostolica ed eletto arcivescovo titolare di Cesariana.
Riceve l’ordinazione episcopale il 6 gennaio 1989, nella Basilica Vaticana, da papa Giovanni Paolo II (coconsacranti: cardinal Edward Idris Cassidy, cardinal José Tomás Sánchez).
Il 7 dicembre 1995 è nominato nunzio apostolico in Germania.
Il 7 ottobre 2003 è nominato segretario per i rapporti con gli Stati della Segreteria di Stato. Proprio in questa posizione ha avuto modo di incontrare il procuratore per la ex Jugoslavia Carla Del Ponte, che alla richiesta di conoscere in quale monastero croato si nascondesse il criminale di guerra croato, il generale Ante Gotovina, rispondeva che il Vaticano non è uno Stato e non poteva chiedere alla Conferenza episcopale croata queste informazioni.
Il 15 settembre 2006 Benedetto XVI lo ha nominato presidente del Governatorato della Città del Vaticano e presidente della Pontificia Commissione per la Città del Vaticano. Sostituisce in questo incarico il cardinale Edmund Casimir Szoka.
È stato creato cardinale nel concistoro del 24 novembre 2007 da Benedetto XVI, ricevendo la diaconia di Santa Maria Liberatrice a Monte Testaccio.
Il 19 ottobre 2008, nel corso della propria festa titolare, l’Arciconfraternita di Santa Maria dell’Orto - la più antica di Roma per istituzione canonica (1492) fra quelle ancora in attività - gli ha conferito la carica di "Cardinale Protettore ad honorem". Carica istituzionale per secoli fino alla metà del Novecento e sempre ricoperta dai più eminenti porporati, dopo la revisione statutaria del 1992 può essere conferita solo a titolo onorifico.
Il 3 settembre 2011 Benedetto XVI accetta le sue dimissioni per raggiunti limiti di età, chiedendogli di rimanere in carica sino al 1º ottobre successivo. Gli succede l’arcivescovo Giuseppe Bertello.