Sacerdote della diocesi di Los Angeles dal 1961, fu nominato vescovo ausiliare della stessa da papa Giovanni Paolo II nel 1983. Fu ordinato vescovo il 12 maggio 1983 dal cardinale Timothy Manning ed eletto alla sede titolare di Capri.
Dal 1976 al 1983 ha lavorato come officiale all’ex Sant’Uffizio.
Nel 1986 fu trasferito alla sede arcivescovile di Portland in Oregon.
Dal 1986 al 1992 è stato l’unico statunitense a far parte del Comitato redazionale che ha scritto il Catechismo della Chiesa cattolica (comitato che ha lavorato sotto la supervisione di una Commissione cardinalizia guidata dal card. Ratzinger).
Il 17 agosto 1995 fu nominato coadiutore dell’arcivescovo di San Francisco John Raphael Quinn al quale succedette il 27 dicembre dello stesso anno.
Come arcivescovo di San Francisc
o Levada non ha mancato di far sentire il suo dissenso nei confronti delle autorità municipali favorevoli al matrimonio gay. Nel febbraio 2004 ha espresso il suo appoggio a un emendamento costituzionale che stabilisca esplicitamente che può definirsi matrimonio solo una unione tra un uomo e una donna, un atto sottoposto a lunghe procedure del Congresso e degli Stati insabbiato però dal Senato americano. Ha invocato la rinascita di un’apologia cattolica e ha auspicato un atteggiamento più aggressivo nei confronti dell’invadenza delle sette protestanti in America Latina. Sempre nel 2004 Levada ha preso le distanze da quei suoi confratelli che avevano impostato una linea dura nei confronti dei politici cattolici abortisti minacciandoli di privarli della comunione.
Il 13 maggio 2005 è stato nominato Prefetto della Congregazione per la dottrina della fede da Papa Benedetto XVI (Levada prende il posto proprio di Papa Ratzinger che fu prefetto per 24 anni prima di diventare Papa). Quella di Levada sembra essere una scelta personalissima di Benedetto XVI, che lo ritiene pienamente affidabile e non considera ostativa la mancanza in Levada di una forte formazione accademico-teologica e canonistica.
Nel gennaio 2006 è stato chiamato a testimoniare, a San Francisco, sugli abusi sessuali commessi su minori da alcuni preti dell’arcidiocesi di Portland (dove è stato arcivescovo dal 1986 al 1995) (era infatti l’autorità responsabile dei preti colpevoli di abusi sessuali).
Il 24 marzo 2006 è stato creato cardinale da Benedetto XVI con l’assegnazione della diaconia di Santa Maria in Domnica, chiesa paleocristiana sul colle Celio. Per tradizione infatti ad ogni cardinale viene assegnata la titolarità o la diaconia di una chiesa di Roma come simbolo dell’unione dei cardinali con il Papa.
Dall’ 8 luglio 2009 è Presidente della Pontificia Commissione "Ecclesia Dei" per volere di Papa Benedetto XVI e dopo le dimissioni del cardinale Dario Castrillon Hoyos. Il Papa ha così deciso per tentare un più intenso dialogo con la componente più tradizionalista e di ispirazione lefebvriana.
Nel settembre del 2011 il gruppo di associazioni delle vittime dei preti pedofili Snap (Survivors network of those abused by priests) e il Centro per i diritti costituzionali (Center for Constitutional Rights) hanno depositato presso la Corte Penale Internazionale dell’Aia un ricorso un ricorso in cui accusano Papa Benedetto XVI, il segretario di Stato cardinale Tarcisio Bertone, il suo predecessore, il cardinale Angelo Sodano, e il prefetto della Congregazione per la Dottrina della Fede, cardinale William Levada, di crimini contro l’umanità per la presunta copertura dei reati commessi da sacerdoti contro i minori.
Nel febbraio del 2012 l’accusa viene ritirata in seguito ad una notifica da parte dello stesso avvocato Jeff Anderson che cercò di incolpare Benedetto XVI ed i cardinali Bertone, Sodano e Levada. Come ha spiegato l’avvocato della Santa Sede Jeffrey S. Lena, la notifica ha provocato «l’archiviazione immediata della causa, senza che sia necessaria una sentenza in merito emanata dalla corte». Il motivo di tale scelta è spiegato dallo stesso avvocato Lena: «Hanno ritirato tutto perché sapevano che avrebbero perso se avessero continuato a perseguire il caso. Non volevano una pronuncia negativa da parte del giudice» infatti, se si fosse continuato, l’assoluzione avrebbe fatto giurisprudenza. La notizia dell’archiviazione è passata quasi del tutto inosservata da parte dei mass media, a differenza delle accuse che sui giornali occuparono un posto di assoluto rilievo.