Ordinato sacerdote il 29 giugno 1966 da monsignor Albino Mensa allora vescovo di Ivrea e conseguita la licenza in teologia pastorale ed il dottorato in Diritto canonico, frequenta i corsi propedeutici alla carriera presso la Pontificia Accademia Ecclesiastica.
Ottenuta la licenza in diplomazia ecclesiastica, entra nel servizio diplomatico della Santa Sede nel 1971 prestando servizio nelle nunziature apostoliche (rappresentanze pontificie) di Sudan, Turchia, Venezuela e alla Missione permanente della Santa Sede presso l’Ufficio delle Nazioni Unite di Ginevra.
Il 17 ottobre 1987 papa Giovanni Paolo II lo nomina arcivescovo titolare di Urbisaglia (Urbs Salvia) venendo consacrato il successivo 28 novembre dal cardinal Agostino Casaroli, conconsacranti: mons. Albino Mensa e mons. Luigi Bettazzi. Contestualmente all’elezio
ne episcopale gli vengono assegnate le rappresentanze apostoliche di Ghana, Togo e Benin dove rimane sino al 12 gennaio 1991 quando il Pontefice gli assegna il compito di rappresentarlo in Ruanda venendosi a trovare, a partire dal 1994, nella fase più drammatica della guerra tra le etnie Hutu e Tutsi che insanguina il Paese come pure il vicino Burundi. In questi frangenti unisce la sensibilità pastorale al coraggio e all’abilità diplomatica, facendo ogni sforzo possibile per la pacificazione.
Nel marzo del 1995 Giovanni Paolo II lo richiama in Europa inviandolo nuovamente a Ginevra con l’incarico di Osservatore permanente presso l’Ufficio delle Nazioni Unite ed Istituzioni specializzate e, dal 19 agosto 1997, con lo stesso ruolo, anche presso l’Organizzazione Mondiale del Commercio.
Il 27 dicembre 2000 papa Wojtyła gli affida un ulteriore incarico, quello di nunzio apostolico in Messico succedendo così a monsignor Leonardo Sandri, nel frattempo divenuto sostituto della Segreteria di Stato della Santa Sede. Sempre in Messico, il 30 luglio 2002, è lui a ricevere come nunzio l’ormai anziano Pontefice giunto in viaggio apostolico nel Paese latino-americano per la canonizzazione di Juan Diego Cuauhtlatoatzin, il giovane veggente di Guadalupe.
Il 19 dicembre 2006 è nominato nunzio apostolico per l’Italia e la Repubblica di San Marino.
Il 3 settembre 2011 papa Benedetto XVI lo nomina presidente della Pontificia Commissione per lo Stato della Città del Vaticano e presidente del Governatorato dello Stato della Città del Vaticano. Assume i suddetti uffici il 1º ottobre dello stesso anno.
Papa Benedetto XVI lo nomina cardinale diacono dei Santi Vito, Modesto e Crescenzia nel concistoro del 18 febbraio 2012.