Entrato nella Congregazione Salesiana nel 1961, ha ricevuto l’ordine sacro il 28 giugno 1970. È laureato in filosofia, in teologia e in teologia morale (ottenuti al Pontificio Ateneo Salesiano di Roma), ha il diploma in psicologia clinica e in psicoterapia (ottenuti a Innsbruck, in Austria) e ha condotto gli studi di pianoforte, armonia e composizione e sassofono.
Dal 1963 al 1975 è stato insegnante elementare, poi professore di chimica, di fisica, di musica sacra ed infine di teologia morale ed ecclesiologia.
Nominato vescovo titolare di Pudenziana e ausiliare di Tegucigalpa il 28 ottobre 1978, ha ricevuto l’ordinazione episcopale a Tegucigalpa l’8 dicembre 1978. L’8 gennaio 1993 è nominato arcivescovo di Tegucigalpa.
È famoso per le sue battaglie contro la droga e la corruzione, che lo hanno costretto a
girare con la scorta. Nella chiesa latino-americana gli è stata riconosciuta la dote di saper unire modernità e tradizione.
Nei giorni successivi all’attacco all’Iraq, alla fine di marzo del 2003, ha dichiarato che le vere armi distruttive di massa che stanno minando l’umanità sono la povertà e l’ingiustizia, che bisogna ripensare il diritto internazionale e i Paesi più piccoli, per esempio dell’America Latina non possono negoziare come i vassalli di un impero.
È stato elevato al rango di cardinale da papa Giovanni Paolo II nel concistoro del 21 febbraio 2001, del titolo di Santa Maria della Speranza, divenendo il primo cardinale della storia dell’Honduras.
È membro della Congregazione per il Clero, del Pontificio Consiglio della Giustizia e della Pace, del Pontificio Consiglio delle Comunicazioni Sociali, della Pontificia Commissione per l’America Latina e del Consiglio Speciale per l’America della Segreteria Generale del Sinodo dei Vescovi.
Nel contesto della grave tensione che ha spaccato la società honduregna nel giugno 2009, a causa del colpo di Stato in cui è stato deposto il presidente Manuel Zelaya, il cardinal Rodríguez, con il Vaticano tramite il nunzio Luigi Bianco, e insieme con gran parte della Chiesa cattolica del Paese, si è schierato dalla parte del nuovo presidente golpista ad interim Roberto Micheletti e si è pronunciato contro un eventuale ritorno in patria dello stesso Zelaya. La motivazione portata dai vertici della Chiesa cattolica locale è stata quella di volere evitare una guerra civile.
Il Cardinale ha ricevuto dal 1998 un finanziamento di 100.000 lempiras che Mel Zelaya aveva eliminato.