E’ un cardinale e arcivescovo cattolico argentino. Ordinato sacerdote il 2 dicembre 1967, Il 9 giugno 2007 è stato nominato da Benedetto XVI Prefetto della Congregazione per le Chiese Orientali, nonché Gran Cancelliere di numerosi Pontifici Istituti capitolini facenti capo alla Congregazione.
«Carissimi fratelli e sorelle..., alle 21:37..., il nostro amatissimo Santo Padre Giovanni Paolo II..., è tornato... alla casa del Padre..., preghiamo per lui»
(Annuncio di Leonardo Sandri in occasione della morte di papa Giovanni Paolo II, 2 aprile 2005)
Ordinato sacerdote il 2 dicembre 1967, il 22 agosto 1991 fa il suo ingresso al servizio della Curia Romana in qualità di Reggente della Prefettura della Casa Pontificia.
Dal 2 aprile 1992 sarà Assessore per gli affari generali della Segreteria di Stato del
la Santa Sede.
Giovanni Paolo II lo eleva alla dignità arcivescovile nominandolo Nunzio Apostolico in Venezuela il 22 luglio 1997. Sarà consacrato dal cardinale Angelo Sodano, allora Segretario di Stato, il successivo 11 ottobre.
Dal 1º marzo del 2000 è il nuovo Nunzio Apostolico per il Messico, fino al ritorno a Roma in qualità di Sostituto per gli Affari Generali dal 16 settembre 2000.
Il 9 giugno 2007 è nominato da Benedetto XVI Prefetto della Congregazione per le Chiese Orientali, nonché Gran Cancelliere di numerosi Pontifici Istituti capitolini facenti capo alla Congregazione.
È stato creato cardinale nel concistoro del 24 novembre 2007 da papa Benedetto XVI ricevendo la diaconia dei Santi Biagio e Carlo ai Catinari.
Attualmente è membro delle Congregazioni per la Dottrina della Fede, per i Vescovi, per l’Evangelizzazione dei Popoli, per l’Educazione Cattolica, dei Pontifici Consigli per l’Unità dei Cristiani, per il Dialogo Interreligioso, per l’Interpretazione dei Testi Legislativi, del Supremo Tribunale della Segnatura Apostolica, e della Pontificia Commissione per lo Stato della Città del Vaticano.