Si formò inizialmente presso il Seminario vescovile di Ascoli Piceno, dove entrò nel 1940, e dal 1946 nel Seminario arcivescovile di Fermo. Nel 1951 si trasferì a Roma, presso l’Almo Collegio Capranica ed ottenne la licenza in teologia presso la Pontificia Università Gregoriana. In seguito si laureò in Diritto Canonico presso la Pontificia Università Lateranense.
Dopo aver ricevuto l’ordine sacro il 15 luglio 1956 dall’arcivescovo di Fermo, Norberto Perini entrò nella Pontificia Accademia Ecclesiastica. Nel 1960 divenne Segretario della nunziatura apostolica del Perù, nel 1962 fu trasferito alla Nunziatura Apostolica del Brasile e nel 1966 alla nunziatura apostolica del Cile.
Nel 1967 il Sostituto della Segreteria di Stato, Giovanni Benelli, lo volle in Segreteria di Stato della Santa Sede, come Segretario dei cardin
ali Amleto Cicognani e Jean Villot e in seguito lo pose a Capo della Segreteria dello stesso Sostituto della Segreteria di Stato.
Nel 1974 fu nominato consigliere della nunziatura apostolica di Parigi e ricevette incarichi speciali presso il Consiglio d’Europa.
Il 27 settembre 1976 fu nominato arcivescovo titolare di Cesarea di Mauritania, pro-nunzio apostolico in Madagascar e pro-nunzio apostolico nelle Mauritius, con incarico di Delegato Apostolico per La Riunione e le Isole Comore. Ricevette l’ordinazione episcopale il 30 ottobre 1976. Dall’8 gennaio 1985 al 15 novembre 1994 fu nunzio apostolico in Turchia.
Il 3 novembre 1997 venne nominato presidente della Prefettura degli Affari Economici della Santa Sede, incarico che gli è rimasto fino al 21 aprile 2008.
È stato elevato al rango di cardinale da papa Giovanni Paolo II nel concistoro del 21 febbraio 2001.
È tuttora membro della Congregazione per i Vescovi, della Congregazione per il Clero, della Congregazione per le Cause dei Santi, del Pontificio Consiglio per la Promozione dell’Unità dei Cristiani, del Pontificio Consiglio per il Dialogo Inter-Religioso e del Supremo Tribunale della Segnatura Apostolica.
Il 21 febbraio 2011 ha optato per l’ordine dei cardinali presbiteri, mantenendo invariata la diaconia elevata pro hac vice a titolo presbiterale.
L’11 aprile 2011 compie 80 anni: perde così il diritto al voto in conclave.